B 细胞免疫闭环治疗将成为膜性肾病的新治疗模式

膜性病症（membranous nephropathy, MN）是病症综合征的主要成因，现行的病人建议是糖皮质激素+苯基化剂或糖皮质激素+钙调脂质胺等非特异性高血压病人，存在着情况严重的过敏反应且复发所部高。

透过特异性单克隆突变企图自身突变的显现出和上皮下免疫细胞复合器皿的沉积，是一新病人内源性。来自佛罗伦萨生器皿科学生活品质科学研究室的 Ruggenenti 教授简要了系统性科学研究结论，指出非特异性的、有毒过敏反应的高血压剂将逐渐退出 MN 的病人布景，代之以利妥故国抑制肿瘤为代表的 B 肝细胞可调病人或浆肝细胞靶向病人。该简要在线发表于 2017 年 7 月初的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 月刊上。

一新病人思路着眼于两种循的环里的致肾炎突变：抑制 M 型号磷脂酶 A2 激素（PLA2R）突变和抑制 1 型号血小板化学反应蛋白 7A 都从（THSD7A）突变。PLA2R 突变具有高的疟疾特异性，70% 以上的 MN 高血压可样品到该突变，而在其它类型号的病症里未样品到。THSD7A 突变是一种炮轰头肝细胞的自身突变，在 PLA2R 突变阴性的 MN 高血压里有 5-10% 的阳性所部。

而且，这两种自身突变的高水平还可预测疟疾的活动度和对病人的化学反应。因此，透过单克隆突变堵塞 B 肝细胞系谱上的各个的环节，事与愿违使得显现出抑制 PLA2R 突变抑制 THSD7A 突变的 B 肝细胞/浆肝细胞衰老，可使循的环里抑制 PLA2R 突变抑制 THSD7A 突变高水平升高，从而使 MN 获得缓和。（图 1.）

图 1. B 肝细胞系谱上的单克隆突变作用内源性

同上：B 肝细胞以祖 B 肝细胞的形体显现出于骨髓干肝细胞，依次分化为年前 B 肝细胞、未萌芽 B 肝细胞、萌芽 B 肝细胞和再造 B 肝细胞，事与愿违演变为肠道突变的肝细胞，包括浆母肝细胞、浆肝细胞和长寿命浆肝细胞，肠道 IgA，IgE，IgG 和 IgM 突变。

自体化学反应的 B 肝细胞克隆可显现出抑制 PLA2R 突变和抑制 THSD7A 突变以及其它对抑制头肝细胞的突变。B 肝细胞萌芽后在肝细胞表面转变成多种遥相呼应，带入特异性单克隆自身突变的内源性。抑制 CD20 单克隆突变，比如利妥故国抑制肿瘤和奥法木抑制肿瘤，能混合并杀死传达 CD20 的 B 肝细胞（年前 B 肝细胞、未萌芽 B 肝细胞、萌芽 B 肝细胞和再造 B 肝细胞），但浆母肝细胞、萌芽的浆肝细胞或记忆型号浆肝细胞由于不传达 CD20 抑制原故不会死。

浆肝细胞传达 CD38，故有可能带入抑制 CD38 突变（如达雷木抑制肿瘤和 isatuximab）的炮轰对象。未萌芽 B 肝细胞、萌芽 B 肝细胞和再造 B 肝细胞传达 B 肺脏肝细胞刺激位点（BLyS，也称 BAFF）如 B 肝细胞再造位点激素（BAFF-R）、B 肝细胞萌芽抑制原（BCMA）以及跨膜激活位点-钙调亲的环蛋白配位粒子器皿（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抑制 BLyS 单克隆突变（里维拉木抑制肿瘤）可能通过堵塞 BLyS 与它的激素的粒子从而企图 B 肝细胞分化带入浆肝细胞。糖类胺（如锂替佐米）能通过可借浆肝细胞衰老企图突变突变显现出；而抑制 CD38 单克隆突变（如达雷木抑制肿瘤、isatuximab）则反之亦然可借浆肝细胞结晶而企图突变显现出。

与糖皮质激素+苯基化剂相比，利妥故国抑制肿瘤同样能理论上可借 MN 缓和，而且不够加安全，高血压不够能耐受病人。在 GEMRITUX 试验里，75 名经最大过敏反应的 ACEI/ARB、他汀类、糖皮质激素等基石病人仍有大量蛋白尿的 MN 高血压，被随机分配至做利妥故国抑制肿瘤病人第三组（375 mg/m2，2 剂）或原则上的基石病人第三组（对照第三组）。6 个月初时，利妥故国抑制肿瘤第三组有 13 例超过部份或基本上缓和，而对照第三组只有 8 例；到了第 17 个月初，利妥故国抑制肿瘤第三组的缓和所部基本上是对照第三组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。病人后第 3 周，利妥故国抑制肿瘤第三组的血清里抑制 PLA2R 突变基本上基本上扫除，血清白蛋白高水平也明显升高，而对照第三组无明显变化。

相容性方面，基于 5 个 RCT 科学研究的数据库表明，利妥故国抑制肿瘤系统性的情况严重病毒感染发生所部与安慰剂对照第三组相当（10%：12%）。利妥故国抑制肿瘤病人 MN 的仍然随访数据库由此可知缺乏，但从仍然做利妥故国抑制肿瘤病人的慢性肺脏瘤高血压、或者做大过敏反应利妥故国抑制肿瘤病人的自身免疫细胞性疟疾或肺脏增生性障碍高血压至少 10 年的随访数据库来看，利妥故国抑制肿瘤并无法增加患癌的风险。

科学研究路透社的利妥故国抑制肿瘤的情况严重不良化学反应有：顺利完成性多灶性白质出血性、卡氏肺部囊虫病、肺部纤维化。但这些科学研究的高血压都曾经做过传统的高血压病人，因而还不能明确利妥故国抑制肿瘤有这些情况严重过敏反应。迄今还有一些科学研究刚刚顺利完成，比如 RI-CYCLO 科学研究，将相对利妥故国抑制肿瘤与的免疫抑制+糖皮质激素循的环病人建议的 1 年基本上缓和所部和相容性；STARMEN 科学研究将探讨利妥故国抑制肿瘤联合他克莫司究竟比与的免疫抑制+糖皮质激素建议有不够高的缓和所部和不够极多的过敏反应。

对利妥故国抑制肿瘤无效的 MN，另加奥法木抑制肿瘤、或里维拉木抑制肿瘤，因其混合核糖体有所不同，仍可能理论上。若针对 CD20 的 B 肝细胞可调病人无效，还另加抑制 CD38 单克隆突变（如达雷木抑制肿瘤、isatuximab）或糖类胺（如锂替佐米）这两类作用于浆肝细胞的药剂。甚至还可从抑制一氧化氮激活的内源性上揭示一新病人。系统性服用建议和科学研究结论见表 2.

总之，随着科学研究结论的不断显现出，传统的高血压剂将被这些特异性、无毒性的新型号药剂如 B 肝细胞靶向单克隆突变所替代。B肝细胞免疫细胞可调病人将带入膜性病症的新病人模式。

总编辑： 徐德宇